Succes van melatoninebehandeling bij HD-muizen

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap, een hormoon dat wordt geproduceerd door de pijnappelklierPijnappelklier Een klier in de hersenen die het melatonine hormoon produceert in de hersenen, is verkrijgbaar in pilvorm en wordt gebruikt voor de behandeling van slaapstoornissen. Nieuw onderzoek suggereert dat het de ziekte van Huntington kan vertragen bij modelmuizen – geweldig nieuws, maar dit betekent niet dat iedereen het meteen moet gaan gebruiken.

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap en de pijnappelklierPijnappelklier Een klier in de hersenen die het melatonine hormoon produceert

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap is een hormoon – een signaalmolecuul dat door het lichaam wordt geproduceerd en in de bloedstroom wordt vrijgegeven.

Bij mensen en andere dieren wordt melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap geproduceerd door de pijnappelklierPijnappelklier Een klier in de hersenen die het melatonine hormoon produceert, een enigszins mysterieuze structuur diep in de hersenen. De pijnappelklierPijnappelklier Een klier in de hersenen die het melatonine hormoon produceert wordt soms het ‘derde oog’ genoemd, omdat deze bij sommige hagedissen bovenop het hoofd zit en wordt gebruikt om de schaduwen van vliegende roofdieren te detecteren.

Licht en donker zijn ook belangrijk voor de menselijke pijnappelklierPijnappelklier Een klier in de hersenen die het melatonine hormoon produceert en de melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap die deze produceert. De pijnappelklierPijnappelklier Een klier in de hersenen die het melatonine hormoon produceert ontvangt lichtsignalen van de ogen en geeft melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap vrij als het donker is. De melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap werkt in op de slaapcentra van de hersenen en maakt ons slaperig. Op langere termijn reguleert de dagelijkse daling en nachtelijke stijging van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap ons slaap-waakpatroon, zodat dit synchroon blijft met veranderingen in daglicht.

Hoe werkt melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap?

Het korte antwoord is dat we het niet precies weten. Zoals de meeste hormonen wordt melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap vrijgegeven en circuleert het in het bloed tot het een ‘receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten’-molecuul op het celoppervlak tegenkomt. MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap heeft twee soorten receptoren – MT1 en MT2 genoemd. Wanneer melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap zich bindt aan een receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten, wordt een reeks chemische reacties in de cel in gang gezet, wat uiteindelijk leidt tot subtiele veranderingen in de activering van verschillende genen. Het zijn waarschijnlijk die veranderingen in genactivatie die de effecten van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap op slaap bepalen.

Meer dan alleen slaap

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap blijft wetenschappers echter verrassen. Anders dan veel hormonen heeft melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap mogelijk belangrijke chemische eigenschappen naast het vermogen om MT1- en MT2-receptoren te activeren. Het is een antioxidantantioxidant een chemische stof die schadelijke stoffen kan ‘opdweilen’ nadat cellen de energie uit het voedsel hebben gehaald., wat betekent dat het schadelijke chemicaliën kan ‘opruimen’ die worden geproduceerd wanneer cellen energie uit voedsel vrijmaken.

Vanwege deze eigenschappen is gesuggereerd dat melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap effecten kan hebben die veel verder gaan dan de regulering van slaap – waaronder mogelijk gunstige effecten op zaken als geheugenfunctie en kanker. Het bewijs voor deze effecten is echter onduidelijk.

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap als medicijn

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap is verkrijgbaar in pilvorm. In de VS en Canada is het zonder recept verkrijgbaar, terwijl het in Europa alleen op recept verkrijgbaar is. Het wordt voor het slapengaan ingenomen om te helpen bij het slapen en is vrij populair bij ploegendienst-medewerkers en reizigers die last hebben van jetlag.

De hoeveelheid melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap die door de pijnappelklierPijnappelklier Een klier in de hersenen die het melatonine hormoon produceert wordt geproduceerd neemt langzaam af naarmate we ouder worden, dus in sommige landen is melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap alleen goedgekeurd voor gebruik bij ouderen.

Niet alle melatoninetabletten zijn hetzelfde. De doses verschillen behoorlijk en sommige zijn ‘met vertraagde afgifte’, wat betekent dat de melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap geleidelijk in plaats van snel wordt vrijgegeven. Melatoninetabletten met vertraagde afgifte, ingenomen voor het slapengaan, bootsen het natuurlijke patroon van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap beter na.

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap bij de ziekte van Huntington

Sommige mensen met de ziekte van Huntington nemen al melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap en het wordt steeds populairder onder HD-artsen. Slaapproblemen, vooral een verstoord slaap-waakpatroon, komen vaak voor bij HD. Studies hebben aangetoond dat HD-patiënten ’s nachts minder melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap produceren dan mensen van dezelfde leeftijd die geen HD hebben. Dit kan een van de redenen zijn waarom mensen met HD slaapproblemen kunnen hebben, die soms kunnen worden verholpen door ’s avonds melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap in te nemen.

Ziektemodificerende en symptomatische behandelingen

‘Ziektemodificatie’ is de heilige graal voor onderzoekers van de ziekte van Huntington. Een ziektemodificerend medicijn is er een dat de schade vermindert die wordt veroorzaakt door de HD-genetische mutatie, waardoor symptomen worden voorkomen of vertraagd.

Op dit moment wordt melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap gebruikt als ‘symptomatische’ behandeling – dat wil zeggen een behandeling die symptomen zoals verstoorde slaap verbetert, zonder de verwachting dat het voorkomt dat HD geleidelijk erger wordt.

Er zijn veel symptomatische behandelingen voor verschillende aspecten van HD, die een enorm verschil kunnen maken voor mensen met de ziekte. Effectieve symptomatische behandelingen zijn beter dan niets – maar wat we echt willen zijn ziektemodificerende behandelingen. Als we echt geluk hebben, blijken sommige ziektemodificerende behandelingen ook goed te zijn voor symptoomcontrole.

Zou melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap ziektemodificerend kunnen zijn?

In 2008 vroeg een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Robert Friedlander van de Universiteit van Pittsburgh, VS, zich af of medicijnen die al op de markt waren neuronen zouden kunnen beschermen tegen schade. Ze testten meer dan duizend medicijnen, en melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap was een van de slechts twee die leken te werken.

Onze cellen hebben mechanismen om met schadelijke situaties om te gaan. Ten eerste hebben ze ‘stressreacties’ die hen kunnen beschermen tegen gevaren zoals extreme hitte. Wanneer het echt moeilijk wordt en een cel onherstelbaar beschadigd is, kan deze zichzelf op een gecontroleerde manier opofferen om schade aan nabijgelegen cellen te voorkomen. Wetenschappers noemen deze nobele daad ‘geprogrammeerde celdood’ of ‘apoptoseapoptose Een vorm van celdood waarbij de cel gebruik maakt van gespecialiseerde signalen om zichzelf te doden.’.

In hun werk uit 2008 gaf het team van Friedlander melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap aan cellen met de HD-mutatie, gekweekt in een schaaltje. De cellen leefden langer en vertoonden minder chemische tekenen van geprogrammeerde celdood. Dit was een vroege aanwijzing voor een mogelijk ziektemodificerend effect van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap bij HD.

Wat is er nieuw?

Sinds 2008 probeert Friedlander uit te zoeken hoe melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap cellen met de HD-mutatie beschermt. Een nieuwe publicatie in The Journal of Neuroscience beschrijft de vooruitgang die is geboekt.

Door middel van verschillende experimenten toonde het team van Friedlander aan dat melatoninebehandeling verschillende effecten had in cellen die in het laboratorium werden gekweekt. Met melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap behandelde cellen hadden minder actieve geprogrammeerde celdoodsystemen, stabielere elektrische activiteit en effectievere afvalverwijdering. Elk van deze zou nuttig kunnen zijn.

Friedlander vroeg zich af of deze effecten werden veroorzaakt doordat melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap zich hechtte aan zijn MT1- of MT2-receptoren – of dat het directe chemische effecten zouden kunnen zijn vanwege de antioxiderende eigenschappen van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap.

Toen de cellen werden geïnstrueerd om geen MT1-receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten te produceren, gingen de beschermende effecten van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap verloren. Dat suggereert dat melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap dat zich aan MT1 hecht de belangrijke stap is. Het verwijderen van de MT2-receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten veranderde het effect van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap niet, wat bevestigt dat MT1 de belangrijkere receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten is.

Merkwaardig genoeg ontdekte Friedlander dat cellen met de HD-mutatie eigenlijk minder MT1-receptoren op hun oppervlak hadden, vooral wanneer ze gestrest waren. Dat zou het voor cellen moeilijker kunnen maken om het beschermende effect van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap te ontvangen wanneer ze het het meest nodig hebben. Gelukkig was een van de effecten van melatoninebehandeling het herstel van het aantal MT1-receptoren.

Melatoninebehandeling bij HD-muizen

De volgende stap was om melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap te testen in een diermodel van HD. Friedlander koos voor een HD-muismodel genaamd de R6/2R6/2 Een muismodel voor de ZvH. R6/2 muizen zijn genetisch veranderd met een abnormaal gen zodat zij een schadelijk fragment van het huntingtine eiwit produceren-muis. R6/2R6/2 Een muismodel voor de ZvH. R6/2 muizen zijn genetisch veranderd met een abnormaal gen zodat zij een schadelijk fragment van het huntingtine eiwit produceren-muizen worden snel ziek, dus ze zijn nuttig voor het snel testen van medicijnen. Ze sterven meestal binnen 6 maanden na de geboorte, terwijl een normale muis enkele jaren kan leven.

Vanaf jonge leeftijd kreeg de helft van de muizen dagelijks melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap via injectie, terwijl de andere helft placeboplacebo Een namaakmedicijn zonder actieve ingrediënten. Het placebo-effect is een psychologisch effect waardoor mensen zich beter gaan voelen, zelfs als zij een pil innemen die niet werkt.-injecties kreeg. De muizen die melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap kregen, behielden hun bewegingscontrole enkele weken langer, vertoonden minder hersenkrimping en leefden ook langer – ongeveer 20% langer zelfs. En verschillende chemische markers van celdood waren verminderd bij de met melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap behandelde muizen.

Melatoninebehandeling keerde niet alle effecten van de HD-mutatie om – de muizen verloren nog steeds gewicht, stierven voortijdig en verzamelden nog steeds klontjes gemuteerd huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen in hun neuronen.

Hoe zit het met mensen?

Het team van Friedlander sloot hun werk af door te kijken naar het melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap-signaleringssysteem in hersenen die door HD-patiënten waren gedoneerd na hun overlijden – een kostbaar geschenk aan de HD-gemeenschap.

Ze vonden verminderde niveaus van de MT1-receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten – zoals ze hadden gezien in de cellen met de HD-mutatie. Dit bewijst niet dat melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap effectief zou zijn bij mensen, maar suggereert dat de veranderingen in de cellen worden weerspiegeld in de menselijke hersenen.

Zou ik melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap moeten nemen?

Door zorgvuldig onderzoek heeft het team van Friedlander een solide zaak opgebouwd voor de gunstige effecten van melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap in cellen met de Huntington-ziekte mutatie. En een 20% toename in levensverwachting, samen met het vertragen van symptomen bij een HD-muis, zijn bemoedigende resultaten.

Het is echter nog vroeg voor melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap als ziektemodificerend medicijn. Het zou voorbarig zijn om te concluderen dat mensen met HD melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap zouden moeten nemen om de ziekte te voorkomen of te vertragen.

MelatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap is niet het eerste medicijn waarvan is aangetoond dat het de R6/2R6/2 Een muismodel voor de ZvH. R6/2 muizen zijn genetisch veranderd met een abnormaal gen zodat zij een schadelijk fragment van het huntingtine eiwit produceren-muis verbetert – in feite hebben tientallen medicijnen dat eerder gedaan. Maar tot nu toe heeft elk medicijn dat bij menselijke patiënten is getest, niet hetzelfde voordeel laten zien. De R6/2R6/2 Een muismodel voor de ZvH. R6/2 muizen zijn genetisch veranderd met een abnormaal gen zodat zij een schadelijk fragment van het huntingtine eiwit produceren-muis is gewoon veel gemakkelijker te behandelen dan menselijke patiënten.

Trials bij mensen zijn duur om goed uit te voeren en elk trial brengt risico’s met zich mee voor de deelnemers. Om deze reden vinden veel HD-onderzoekers dat medicijnen in verschillende modelorganismen moeten worden getest om de beste te selecteren voor menselijke trials.

Natuurlijk heeft melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap het voordeel dat het is goedgekeurd voor menselijk gebruik, wat aangeeft dat het al belangrijke veiligheidsonderzoeken heeft doorstaan. Cruciaal is echter dat dit niet garandeert dat het veilig of effectief is voor het vertragen van HD.

Een ander medicijn dat goed werkte bij HD-muizen – minocycline – bleek onlangs ineffectief bij HD-patiënten. Alarmerend genoeg maakte minocycline, toen het werd getest bij motorische neuronziekte (ALS), de zaken zelfs erger. Dat soort onverwachte resultaten is waarom het zo belangrijk is om medicijnen goed te testen in gecontroleerde trials.

Dus melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap moet verder worden bestudeerd bij dieren, en een trial bij menselijke patiënten zou de volgende stap kunnen zijn.

Ondertussen wordt melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap al gebruikt als behandeling voor de slaapsymptomen van de ziekte van Huntington. Er zijn verschillende slaapbevorderende medicijnen om uit te kiezen, en deze resultaten voor melatonineMelatonine Een hormoon dat wordt gemaakt in de pijnappelklier, belangrijk voor het regelen van de slaap bij HD-muizen kunnen een factor zijn om te overwegen bij het beslissen welk medicijn te proberen.

Meer informatie

• Artikel van Friedlanders groep in The Journal of Neuroscience (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Europees Geneesmiddelenbureau informatie over melatonine
• 2009 artikel van Aziz en collega’s over verminderde melatonineproductie bij HD (open access)
• 2008 artikel van Friedlanders groep over eerder werk met melatonine in HD-cellen (open access)
• 2007 Lancet Neurology artikel over verslechtering van ALS door minocycline (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Minocycline: het einde van de weg?