Teleurstellend nieuws van LEGATO-HD-studie naar laquinimod bij de ziekte van Huntington

De LEGATO-HD-studie naar laquinimod om de progressie van de ziekte van Huntington te vertragen behaalde het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek niet. Wat is een eindpunteindpunt Een specifiek resultaat of meetpunt dat onderzoekers gebruiken om de effectiviteit of veiligheid van een behandeling te beoordelen. Eindpunten worden voorafgaand aan de studie vastgelegd en kunnen primair zijn (het belangrijkste resultaat waarvoor de studie is opgezet, zoals verbetering van symptomen) of secundair (aanvullende uitkomsten van belang, zoals kwaliteit van leven of veranderingen in biomarkers)., en wat betekent dit allemaal voor HD-families?

Waar ging de Legato-HD-studie over?

De Legato-HD-studie was ontworpen om te testen of behandeling met een medicijn genaamd Laquinimod de progressie van symptomen van de ziekte van Huntington kon vertragen. Het medicijn wordt ontwikkeld door Active Biotech in samenwerking met het Israëlische farmaceutische bedrijf Teva Pharmaceuticals, die testen of het medicijn gunstig is bij twee hersenziekten – Multiple Sclerosemultiple sclerose Een aandoening van de hersenen en het ruggenmerg, waarbij tijdens de ontstekingsfase schade wordt veroorzaakt. In tegenstelling tot de ZvH is MS niet genetisch overerfbaar. (MS) en HD.

Bij zowel MS als HD is het immuunsysteem hypergeactiveerd, vooral in de hersenen. Bij MS zijn er zeer duidelijke verbanden tussen deze hyperactivatie van het immuunsysteem en symptomen. Bij HD is het verband iets minder duidelijk, maar HD-patiënten en sommige diermodellen van de ziekte tonen tekenen van verhoogde activatie van het hersenimmuunsysteem.

Teva testte Laquinimod bij HD-patiënten in samenwerking met de Huntington Study Group en het European Huntington’s Disease Network in een studie genaamd Legato-HD. Deze studie includeerde 351 HD-patiënten wereldwijd, en gaf hen een van drie doses Laquinimod, of een placebobehandeling.

Er was een kleine haperingen halverwege de studie – gebaseerd op zorgen die werden geuit in een MS-studie over hoge doses Laquinimod, werd de hoogste van drie doses die werden getest weggelaten uit de Legato-HD-studie in 2016. Helaas verminderde dit het aantal mensen dat het medicijn nam, evenals de gemiddelde dosis bij behandelde patiënten, wat onvermijdelijk de kans op een positief resultaat verminderde.

Een woord over eindpunten

Voordat we over de bevindingen praten, een herinnering – een cruciaal onderdeel van het ontwerpen van een studie is het kiezen van een eindpunteindpunt Een specifiek resultaat of meetpunt dat onderzoekers gebruiken om de effectiviteit of veiligheid van een behandeling te beoordelen. Eindpunten worden voorafgaand aan de studie vastgelegd en kunnen primair zijn (het belangrijkste resultaat waarvoor de studie is opgezet, zoals verbetering van symptomen) of secundair (aanvullende uitkomsten van belang, zoals kwaliteit van leven of veranderingen in biomarkers)., of de specifieke verandering die je wilt dat je medicijn teweegbrengt bij mensen die het innemen. Een van de manieren waarop we onszelf beschermen tegen wishful thinking in de wetenschap is door de eis te stellen dat onderzoekers die medicijnen testen vooraf definiëren wat ze hopen dat hun medicijn zal doen, in plaats van nadat ze een studie hebben gedaan.

Zodra onderzoekers hebben gedefinieerd welke verandering ze willen zien, wordt dit het zogenaamde primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek van de studie. Als de studie toont dat het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek werd behaald, wat betekent dat de gewenste verandering werd waargenomen, wordt het resultaat als positief beschouwd. Zo niet, dan wordt de studie als negatief beschouwd, zelfs als andere symptomen of aspecten van de ziekte verbeteren.

Hoewel er over het algemeen slechts één eindpunteindpunt Een specifiek resultaat of meetpunt dat onderzoekers gebruiken om de effectiviteit of veiligheid van een behandeling te beoordelen. Eindpunten worden voorafgaand aan de studie vastgelegd en kunnen primair zijn (het belangrijkste resultaat waarvoor de studie is opgezet, zoals verbetering van symptomen) of secundair (aanvullende uitkomsten van belang, zoals kwaliteit van leven of veranderingen in biomarkers). is voor een studie, stellen farmaceutische bedrijven vaak secundaire eindpuntensecundaire eindpunten Bijkomende vragen in een klinisch onderzoek dat wetenschappers toelaat om de effecten van het geneesmiddel zo breed mogelijk te bekijken in behandelde patiënten vast wanneer ze een studie opzetten. Dit zijn aspecten van de ziekte waarvan onderzoekers hopen dat ze zouden kunnen verbeteren, maar die succes of falen van de studie niet zullen definiëren. In tegenstelling tot het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek, stellen mensen die studies uitvoeren vaak veel secundaire eindpuntensecundaire eindpunten Bijkomende vragen in een klinisch onderzoek dat wetenschappers toelaat om de effecten van het geneesmiddel zo breed mogelijk te bekijken in behandelde patiënten vast, omdat het nuttig is om studievrijwilligers zo diep mogelijk te bekijken tijdens de studie.

Wat waren de Legato-HD-eindpunten?

Dus, wat waren de eindpunten die vooraf werden gedefinieerd voor de Legato-HD-studie? De onderzoekers die de studie uitvoerden selecteerden een score die meet hoe een studiedeelnemer beweegt. Deze totale motorscore omvat zowel problemen met extra bewegingen die veel voorkomen bij HD, als problemen met normale bewegingen zoals lopen en oogbewegingen. Het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek, of doel, van de Legato-HD-studie was om de verslechtering van deze totale motorscore te vertragen wanneer onderzocht 12 maanden na het starten van de behandeling.

De onderzoekers die de Legato-HD-studie uitvoerden stelden ook vier secundaire eindpuntensecundaire eindpunten Bijkomende vragen in een klinisch onderzoek dat wetenschappers toelaat om de effecten van het geneesmiddel zo breed mogelijk te bekijken in behandelde patiënten vast. Onthoud, dit zijn aspecten van HD waarvan de onderzoekers hoopten dat ze zouden profiteren van Laquinimod-behandeling, maar die niet zullen worden gebruikt om te bepalen of de studie formeel een succes is – alleen het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek kan dat doen.

Voor de Legato-HD-studie omvatten de secundaire eindpuntensecundaire eindpunten Bijkomende vragen in een klinisch onderzoek dat wetenschappers toelaat om de effecten van het geneesmiddel zo breed mogelijk te bekijken in behandelde patiënten een meting van het volume van specifieke hersenstructuur die krimpt tijdens het verloop van HD. Ze omvatten ook drie andere metingen van ziekteprogressie.

Wat weten we?

Op 31 juli brachten de sponsors van de Legato-HD-studie een persbericht uit met een samenvatting van de belangrijkste bevindingen van de Legato-HD-studie. Dit is gebruikelijk bij dit soort studies – studiesponsors brengen aanvankelijk een vrij basaal persbericht uit met de belangrijkste bevindingen, en publiceren later een diepere set bevindingen in een gepubliceerde studie.

Helaas stelt het persbericht dat Laquinimod: “het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek van verandering ten opzichte van baseline na 12 maanden behandeling niet behaalde”. Dit betekent dat de bewegingsschaal die werd gekozen als het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek voor de studie nu voldoende verbetering toonde bij HD-patiënten die Laquinimod namen om de onderzoekers te bewijzen dat het medicijn werkte.

Het persbericht vervolgt echter: “Het secundaire eindpunteindpunt Een specifiek resultaat of meetpunt dat onderzoekers gebruiken om de effectiviteit of veiligheid van een behandeling te beoordelen. Eindpunten worden voorafgaand aan de studie vastgelegd en kunnen primair zijn (het belangrijkste resultaat waarvoor de studie is opgezet, zoals verbetering van symptomen) of secundair (aanvullende uitkomsten van belang, zoals kwaliteit van leven of veranderingen in biomarkers). van de studie, vermindering van hersenatrofie … werd behaald”. Dit zou behoorlijk interessant kunnen zijn, omdat het suggereert dat het medicijn mogelijk enig effect heeft op het onderliggende ziekteproces, dat gepaard gaat met krimp van de hersenen. Het is echter waarschijnlijk dat de andere drie secundaire eindpuntensecundaire eindpunten Bijkomende vragen in een klinisch onderzoek dat wetenschappers toelaat om de effecten van het geneesmiddel zo breed mogelijk te bekijken in behandelde patiënten niet werden behaald, anders zouden ze zijn genoemd in het persbericht.

Voorzichtigheid is hier geboden. Er is een lange geschiedenis van secundaire eindpuntensecundaire eindpunten Bijkomende vragen in een klinisch onderzoek dat wetenschappers toelaat om de effecten van het geneesmiddel zo breed mogelijk te bekijken in behandelde patiënten die er positief uitzien in een eerste studie, en dan niet opnieuw worden gezien wanneer ze vervolgens worden getest. Dus hoewel we enthousiast zijn over de potentiële impact van Laquinimod-behandeling op hersenvolume bij HD, moeten we ons oordeel opschorten tot we de resultaten zien.

Is dit een mislukte studie?

Het is teleurstellend dat de Legato-HD-studie het primaire eindpuntprimaire eindpunt De belangrijkste vraag in een klinisch onderzoek niet behaalde, maar we beschouwen dit niet als een “mislukking”. De studie is een succes omdat het erin slaagde te doen waarvoor het was ontworpen, namelijk ons vertellen of Laquinimod-behandeling helpt bij de bewegingssymptomen van HD. Dat doet het niet, en nu weten we dat en kunnen we verder gaan naar de volgende set experimenten en ideeën voor HD-behandelingen.

We zeggen vaak dat wetenschap cumulatief is, en vandaag hebben we iets nieuws geleerd over wat werkt, en niet werkt, bij HD – dat is vooruitgang!

Meer informatie

• Active Biotech / Teva persbericht