Is een nieuw onderzoek naar een medicijn voor de ziekte van Huntington op het juiste Trk?
Een recent onderzoek met HD-proefdieren onthult dat een klein moleculair medicijn een effectief “Trk” zou kunnen zijn voor HD-therapieĆ«n
Een recent persbericht van de Society for Neuroscience (SfN) beschrijft werk van Stanford-onderzoekers met een medicijn dat āhersenaanpassingen en motorische stoornissen geassocieerd met de ziekte van Huntington vermindert.ā Het medicijn werkt door een chemische stof na te bootsen die als hersenmest fungeert, genaamd āBDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.ā, dat een belangrijke rol speelt bij het gezond houden van hersencellen. Hoewel dit nieuwe medicijn sommige symptomen van HD in een muis verbeterde, is het nog ver verwijderd van klinisch gebruik. Wat werd er precies ontdekt?
Waar gaat al die ophef eigenlijk over?
Wetenschappers weten dat de symptomen van HD worden veroorzaakt door een genetische mutatie die de vorm van een eiwit verandert, dat ze verwarrend genoeg huntingtine noemen. Veranderingen in de vorm van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen lijken het giftig te maken en maken het ook minder effectief in het uitvoeren van zijn normale taken in de cel.
We weten al meer dan tien jaar dat een van de normale taken van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen is om cellen te helpen meer van een cruciale hersenvoedingsstof te maken, genaamd brain-derived neurotrophic factor of BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.. Wanneer het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen gemuteerd is, is een van de gevolgen dat de hersenen lagere BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-niveaus hebben ā sommige wetenschappers geloven zelfs dat deze lage BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-niveaus en de effecten via een receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliĆ«n zich aan kunnen hechten bekend als TrkB (hier komen we later op terug) bijdragen aan de ontwikkeling van HD-symptomen.
Hersenmest
BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. is wat wetenschappers een neurotrofe factor noemen, een chemische stof (eigenlijk een eiwit, voor de nerds!) die hersencellen helpt sneller te groeien en sterkere verbindingen te ontwikkelen. Deze neurotrofe factoren zijn in wezen de āMiracle-Groā meststof van de hersenen.
Een interessant kenmerk van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. is dat het wordt gemaakt door cellen in de cortex (het ingewikkelde en gerimpelde, buitenste deel van de hersenen) en wordt afgeleverd aan cellen in het striatum (een diep intern gebied van de hersenen). Omdat het striatum het meest aangetaste deel van de hersenen is bij HD, is dit proces waarbij cellen elkaar ondersteunen met BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-afgifte een aantrekkelijk proces om te bestuderen bij HD.
In feite hebben verschillende eerdere studies met muizen door de jaren heen verschillende trucs gebruikt om de hersenen meer BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. te laten produceren, en deze bleken gunstig voor sommige symptomen. Dit is logisch ā HD-patiĆ«nten en modelmuizen hebben lage BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-niveaus, dus het vervangen ervan zou hun hersencellen kunnen helpen langer gezond te blijven.
In essentie verbetert BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. de functie van hersencellen die neuronen worden genoemd, moedigt zelfs nieuwe neuronen aan om te groeien en beschermt bestaande tegen stress en dood. Wanneer het op neuronen in een petrischaaltje wordt gesprenkeld, zorgt BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. ervoor dat neuronen uitlopen en de vertakkingen ontwikkelen die nodig zijn voor leren en communicatie tussen hersencellen, zoals een gezond gevoede plant.
āBDNF toedienen aan de hersenen is gemakkelijk in het lab, maar echt lastig in de kliniek.ā
BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. toedienen aan de hersenen is gemakkelijk in het lab, maar echt lastig in de kliniek. Een klein muizenbrein is vrij eenvoudig vol te pompen met de omvangrijke chemische stof, maar het toedienen aan grote menselijke hersenen is veel moeilijker. Dit heeft wetenschappers een beetje vastgezet ā meer BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. naar de hersenen brengen zou waarschijnlijk helpen bij HD, maar tot nu toe hadden ze niet de juiste hulpmiddelen om het toe te dienen.
Het juiste slot openen
Chemische stoffen zoals BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. drijven niet zomaar hersencellen binnen, ze werken als sleutels die proberen het juiste slot aan de buitenkant van de cel te openen. In feite heeft elke cel duizenden sloten die eruit steken, maar alleen specifieke passen bij de juiste sleutel. Een chemische stof zoals BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. opent alleen bepaalde sloten als het precies op de juiste manier past.
Een van de grote problemen met het direct toedienen van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. in de hersenen is dat het ten minste twee verschillende sloten kan openen, voor zover we weten. Deze verschillende sloten (door wetenschappers receptoren genoemd, en gemaakt van eiwit) worden TrkB (uitgesproken als ātrack-beeā) en p75 genoemd. Elke receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliĆ«n zich aan kunnen hechten is als een slot dat deuren opent naar verschillende processen binnen de cel.
Afhankelijk van met welk slot BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. interacteert, kan het totaal verschillende deuren openen en tegenovergestelde effecten hebben in de cel! Bijvoorbeeld, wanneer BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. het TrkB-slot opent, wordt er een signaal in de cel geactiveerd dat een proces van celdood remt. Dit is goed nieuws voor de cel!
Echter, wanneer BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. het p75-slot opent, opent het de deur en activeert het een eiwit genaamd JNK (uitgesproken als ājunkā), dat op zijn beurt de boodschap doorgeeft om de cel te doden. Niet zo goed nieuws!
Dus, een enkel chemisch signaal (BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.) veroorzaakt twee compleet tegenovergestelde boodschappen in de cel. Dit betekent dat de balans tussen het openen van de TrkB- en p75-sloten echt belangrijk is. In feite lijken cellen met de HD-mutatie te veel p75 en te weinig TrkB-sloten open te hebben, een onbalans die zou kunnen bijdragen aan vroege celdood in de HD-hersenen.
Vanwege het gebrek aan BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. en het veranderde slotlandschap in HD-hersencellen, zijn wetenschappers op zoek naar medicijnen die de TrkB-deur kunnen openen, zonder ook het p75-slot te openen. Dit zou een knappe truc zijn, en zou ook kunnen leiden tot een kleinere chemische stof die gemakkelijker in de hersenen komt.
Zijn ze op het juiste Trk?
In een recent onderzoek onderzochten wetenschappers onder leiding van HD-onderzoeker Dr. Frank Longo in Stanford, CaliforniĆ« manieren om de activiteit van de TrkB-receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliĆ«n zich aan kunnen hechten te verhogen in twee verschillende soorten HD-muizen. Specifiek testte Longoās onderzoeksgroep de effecten van een medicijn genaamd LM22A-4 dat de TrkB-receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliĆ«n zich aan kunnen hechten op zenuwcellen activeert zonder de p75-receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliĆ«n zich aan kunnen hechten te activeren.
āHD-muizen die LM22A-4 kregen, verbeterden op verschillende motorische taken die onderzoekers gebruiken om HD-bewegingsproblemen bij dieren te bestuderenā
De onderzoekers ontdekten dat LM22A-4 de hersenen bereikte (een grote prestatie voor veel medicijnstudies!), en ook de onbalans van overactieve p75-receptoren en onderactieve TrkB-receptoren corrigeerde. Behandeling van muizen met LM22A-4 verhoogde de TrkB-activiteit en resulteerde ook in enkele verbeteringen van HD-symptomen in de hersenen van behandelde muizen.
Specifiek werden klonters van gemuteerd huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen die zich normaal gesproken ophopen in de hersenen bij HD verminderd in met LM22A-4 behandelde muizen. Het medicijn verminderde ontstekingen en voorkwam verlies van de structurele vertakkingen die gevonden worden op cellen in het striatum die worden aangetast bij HD.
Bovendien verbeterden HD-muizen die LM22A-4 kregen op verschillende motorische taken die onderzoekers gebruiken om HD-bewegingsproblemen bij dieren te bestuderen. Ze ontdekten dat muizen die het medicijn kregen sneller een verticale paal af konden rennen en een sterkere grip demonstreerden bij het hangen aan een draad. Het medicijn leek echter geen effect te hebben op hoe goed dieren op een draaiende staaf liepen (stel je een houthakker voor die probeert op een draaiende boomstam te blijven) of op de overlevingstijd van muizen.
Extra! Extra!
Dit werk onthult een mogelijk verleidelijk nieuw doelwit voor HD-behandelingen en benadrukt het belang van het bestuderen van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. en zijn partners bij HD. Zoals helaas gebruikelijk is, richt de kop van het persbericht dat werd uitgebracht om dit werk aan te kondigen zich op het positieve, en negeert het enkele van de minder opwindende resultaten van de studie.
Een belangrijk resultaat dat het persbericht bijvoorbeeld niet vermeldt, is dat de stof de verkorte levensduur van de muis niet verlengde. We hopen allemaal dat een effectieve behandeling voor HD vroegtijdig overlijden door de ziekte zou voorkomen! Ook werden de muizen beschermd tegen sommige, maar niet alle, tekortkomingen in bewegingscontrole veroorzaakt door de HD-mutatie. De auteurs waren in feite zorgvuldig in het benadrukken van deze zorgen in hun rapport over de studie.
Moeten we de gerapporteerde verbeteringen geloven, zonder ons zorgen te maken over de dingen die niet verbeterden? Dit is onmogelijk te zeggen zonder meer dierproeven, en idealiter een menselijke test van een medicijn dat TrkB activeert.
Dit onderzoek biedt enige ondersteuning voor verder onderzoek naar LM22A-4, of vergelijkbare medicijnen, als een mogelijke therapie voor de ziekte van Huntington. Gezien de grote interesse van wetenschappers in BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. bij HD, kun je er zeker van zijn dat er meer werk wordt gedaan in laboratoria over de hele wereld om deze aanpak te testen en de zorgen die dit onderzoek oproept aan te pakken.
Meer informatie
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
