CHDI Verslag: Dag 3

Ons derde en laatste dagelijkse verslag van CHDI’s jaarlijkse HD-therapieëntherapieën behandelingen bijeenkomst in Palm Springs, over chemicaliën die neuronen kunnen helpen overleven, en inzichten in CHDI’s meest geavanceerde experimentele medicijnprogramma’s.

Groeifactoren

De laatste dag van CHDI’s therapeutische conferentie begon met een sessie gewijd aan groeifactoren. Een groeifactorgroeifactor chemicaliën geproduceerd door het brein welke de zenuwcellen helpen te overleven is een chemische stof die door de hersenen wordt geproduceerd en die neuronen in staat stelt te groeien, gezond te blijven en langer te leven. Vanwege deze eigenschappen hebben onderzoekers zich natuurlijk afgevraagd of groeifactoren neuronen gezond kunnen houden bij mensen met de HD-mutatie.

Er zijn veel verschillende groeifactoren in de hersenen, wat ze een verwarrend onderdeel van HD maakt. Niet alleen dat, maar elke groeifactorgroeifactor chemicaliën geproduceerd door het brein welke de zenuwcellen helpen te overleven heeft ook verschillende receptoren. Een receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten is een molecuul dat een signalerend chemisch stofje ‘vangt’ dat door een andere cel wordt afgegeven, waardoor er berichten worden geactiveerd in de cel waar het signaal landt. Groeifactoren hebben veel effecten op hersencellen, afhankelijk van welke receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten ze tegenkomen. Clive Svendsen van Cedars-Sinai in Los Angeles gaf een mooi overzicht van de verschillende groeifactoren in de hersenen. Hij heeft eerder aangetoond dat de directe infusie van één groeifactorgroeifactor chemicaliën geproduceerd door het brein welke de zenuwcellen helpen te overleven, ‘Glial cell-derived neurotrophic factor’ of ‘GDNFGDNF 'glial cell-derived neurotrophic factor': een groeifactor die zenuwcellen beschermd bij de ziekte van Parkinson, en misschien bij de ZvH’, in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinsonziekte van Parkinson een neurodegeneratieve ziekte die, zoals de ZvH, motorische coördinatie problemen met zich brengt gunstig was. Dit soort resultaten verklaart waarom er grote opwinding is over het gebruik van groeifactoren als behandeling voor HD.

Als groeifactoren zo gunstig zijn voor neuronen, waarom geven we ze dan niet gewoon aan iedereen? Zoals de meeste dingen in de biologie, is de werking van groeifactoren in een zeer zorgvuldig evenwicht. Te veel groeifactorgroeifactor chemicaliën geproduceerd door het brein welke de zenuwcellen helpen te overleven kan leiden tot allerlei problemen, waaronder achteruitgang van geheugen en stemming bij muizen. Moses Chao van de New York University vermeldde dat deze beperkingen sommige farmaceutische bedrijven ervan weerhouden hebben om aan groeifactoren te werken. Zijn lab heeft geprobeerd te ontdekken wat er gebeurt nadat de groeifactorgroeifactor chemicaliën geproduceerd door het brein welke de zenuwcellen helpen te overleven zijn receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten vindt. Als we precies zouden begrijpen hoe groeifactoren hun gunstige effecten produceren, zouden we misschien kunnen proberen die veranderingen direct te veroorzaken, zonder extra groeifactoren in de hersenen te hoeven brengen. Eén chemische stof, adenosine, lijkt veel van de veranderingen in cellen na te bootsen die door groeifactoren worden veroorzaakt. Een beter begrip van deze effecten zou behandelingen op basis van groeifactoren mogelijk kunnen maken met minder bijwerkingen.

Jordi Alberch van de Universiteit van Barcelona heeft de groeifactorgroeifactor chemicaliën geproduceerd door het brein welke de zenuwcellen helpen te overleven BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. – brain-derived neurotrophic factor – bestudeerd. BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. wordt geproduceerd door neuronen in de cortex – het gerimpelde oppervlak van de hersenen – die naar beneden reiken in de diepe hersengebieden die het meest beschadigd zijn bij HD, het striatum. BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. dat in de cortexcellen wordt gemaakt, helpt cellen in het striatum te overleven. We weten al een tijdje dat BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-niveaus lager zijn in HD-hersenen en dat het abnormale huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen daar de schuld van is. De groep van Alberch heeft geprobeerd uit te zoeken waarom BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. zich abnormaal gedraagt bij HD. Door de beweging van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. van waar het wordt gemaakt naar de verder gelegen delen van cellen te registreren, heeft hij ontdekt dat BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. zich niet vrij kan bewegen in cellen met de HD-mutatie. Hij heeft ook twee verschillende BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-receptoren bestudeerd. Cellen met de HD-mutatie lijken overactieve ‘p75’-receptoren en onderactieve ‘TrkB’-receptoren te hebben, een onbalans die er waarschijnlijk voor zorgt dat de cellen eerder sterven. Dit werk onthult veel mogelijke doelen voor nieuwe HD-behandelingen.

Dat was de perfecte achtergrond voor de presentatie van Alex Kiselyov. Hij maakt deel uit van het team bij CHDI dat werkt aan het raken van die doelen met nieuwe medicijnen. Hij onthulde de technieken die CHDI gebruikt om medicijnen te ontwerpen, gebaseerd op ons begrip van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. en zijn receptoren TrkB en p75. Het deel van TrkB dat buiten de cel zit, lijkt op de vleugels van een feniks, suggereerde Kiselyov, en het beste gebied om op te richten met nieuwe medicijnen is de plaats waar de vleugels samenkomen. Het was fascinerend om te horen hoe CHDI’s chemici experimenteren met speciaal ontworpen moleculen om medicijnkandidaten te bedenken en te testen, en dat dit team alleen ook aan minstens drie ‘back-upplannen’ parallel werkt, voor het geval de eerste aanpak niet werkt.

CHDI’s interne programma’s

De laatste sessie van de conferentie was een belangrijke. Voor het eerst koos CHDI ervoor om de aanwezige wetenschappers te informeren over hun eigen programma’s. CHDI doet enorm veel werk om het onderzoek van anderen te faciliteren, maar ze hebben een aantal medicijnontwikkelingsprogramma’s die intern bij het bedrijf plaatsvinden. Dit zijn de projecten waarop ze de grootste inzet plegen. Robert Pacifici, Chief Scientific Officer, opende de sessie door een overzicht te geven van enkele interne veranderingen in hoe CHDI is georganiseerd. Omdat CHDI is gegroeid – er werken nu 54 mensen direct voor het bedrijf – hebben ze zichzelf gereorganiseerd in specifieke teams van onderzoekers die aan verschillende aspecten van HD werken. Elk team heeft verschillende projecten die ze proberen om te zetten in medicijnen. Op elk moment werkt CHDI op volle snelheid aan ongeveer 10 verschillende medicijnontwikkelingsprojecten. Om een idee van de schaal te geven, dat zijn meer programma’s dan de meeste grote farmaceutische bedrijven hebben op alle gebieden van hersenonderzoek, inclusief veel voorkomende ziekten zoals Alzheimer of Parkinson. CHDI verandert het tempo en de reikwijdte van HD-medicijnontwikkeling.

Met dit begrip eindigde het wetenschappelijke programma met gedetailleerde presentaties over twee van CHDI’s medicijnontwerp-inspanningen. Ignacio ‘Nacho’ Muñoz-Sanjuan, Vice President of biology, sprak over het project van zijn team om een eiwit genaamd ‘Kynureninekynurenine een chemische stof vergelijkbaar met Kynurenic-Zuur (Kyna) 3-monooxygenase’, of ‘KMOKMO Kynurenine mono-oxygenase, een enzym dat de balans controleert tussen schadelijke en beschermende chemicaliën die vrijkomen bij de afbraak van eiwitten’, te remmen. Verschillende academische labs hebben opgemerkt dat de activiteit van dit eiwit verhoogd is in muismodellen van HD, en ze denken dat het blokkeren ervan zou kunnen helpen bij symptomen. Maar het ontwerpen van een medicijn is ingewikkeld, zoals Muñoz-Sanjuan liet zien. Elk eiwit in het lichaam is een kleine complexe machine die is gebouwd om iets heel specifieks te doen. De meeste medicijnen werken door deze kleine machines op een gerichte manier te blokkeren, want als ze niet specifiek zijn, zal het medicijn bijwerkingen veroorzaken door andere doelen te blokkeren. Om te begrijpen of het blokkeren van KMOKMO Kynurenine mono-oxygenase, een enzym dat de balans controleert tussen schadelijke en beschermende chemicaliën die vrijkomen bij de afbraak van eiwitten nuttig zou zijn voor HD, heeft CHDI verschillende nieuwe soorten genetisch gemodificeerde muizen gefokt, zorgvuldig gekeken naar menselijke weefsels van gedoneerde hersenen, en een enorme hoeveelheid chemie gedaan om medicijnen te ontwerpen die erop gericht zijn. HD-muizen die minder KMOKMO Kynurenine mono-oxygenase, een enzym dat de balans controleert tussen schadelijke en beschermende chemicaliën die vrijkomen bij de afbraak van eiwitten hadden, verbeterden op sommige manieren maar deden het slechter op andere, dus het beeld is complex, maar er is overeenstemming dat het ontwikkelen van medicijnen gericht op KMOKMO Kynurenine mono-oxygenase, een enzym dat de balans controleert tussen schadelijke en beschermende chemicaliën die vrijkomen bij de afbraak van eiwitten nog steeds de moeite waard is. CHDI heeft verschillende op maat gemaakte KMOKMO Kynurenine mono-oxygenase, een enzym dat de balans controleert tussen schadelijke en beschermende chemicaliën die vrijkomen bij de afbraak van eiwitten-medicijnkandidaten die ze verder verfijnen voordat ze in HD-diermodellen worden getest. Medicijnontwikkeling is ongelooflijk moeilijk, en mislukking komt veel voor – de meeste ideeën worden geen medicijnen die werken. Het is alleen door elk idee uitputtend te testen, zoals CHDI hier doet, dat we erachter kunnen komen wat werkt en wat niet.

De laatste presentatie van de bijeenkomst was door CHDI’s Vice President of chemistry Celia Dominguez. Als medicinaal chemicus is ze gespecialiseerd in het vinden en ontwerpen van medicijnen om specifieke doelen in het lichaam te raken. Het project dat ze presenteerde, was op zoek naar medicijnen om de activiteit van een eiwit genaamd HDAC4 te verminderen. Er zijn elf HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn-eiwitten en ze werken allemaal om het DNA in de celkerncelkern deel van de cel dat de genen bevat (DNA) bloot te leggen. Een van de manieren waarop het abnormale huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen schade veroorzaakt, is door te veranderen welke genen aan en uit worden gezet, dus als de activiteit van HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn-eiwitten kan worden verminderd, zal het DNA minder worden blootgesteld en kunnen sommige van die problemen mogelijk worden vermeden. Van HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn-remmende medicijnen is aangetoond dat ze werken in een muismodel van HD, maar ze hebben slechte bijwerkingen. Belangrijk werk van Prof. Gill Bates in Londen heeft aangetoond dat HDAC4 het meest waarschijnlijk van de elf HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn-eiwitten is om een goed doel te zijn voor mogelijke HD-behandelingen.

In samenwerking met BioFocus, een medicijnontwikkelingsbedrijf, heeft Dominguez indrukwekkende vooruitgang geboekt in het maken van medicijnen die op HDAC4 zullen inwerken. De eerste stap is om te begrijpen welk deel van HDAC4 actief is, en wat de vorm van dat deel is. Dominguez beschreef het als een “kieskeurige pocket” omdat niet veel moleculen de juiste vorm hebben om erin te passen. Beginnend met bestaande medicijnen, maakt het team kleine veranderingen in de structuur en test hoe goed elk nieuw medicijn in de pocket past, terwijl ze de hele tijd proberen het risico op bijwerkingen in evenwicht te brengen en de kans te maximaliseren dat het medicijn in de hersenen terechtkomt als het aan mensen wordt gegeven. Het is een moeilijk proces omdat, al te vaak, het verbeteren van één aspect van de prestaties van een medicijn ervoor zorgt dat andere slechter worden. Dominguez is echter een vastberaden medicijnjager, en ze is er zeker van dat ze tegen juni van dit jaar een kandidaat-medicijn zal hebben, met eigenschappen die aantrekkelijk genoeg zijn om in een HD-muis te testen. Dat optimisme was een geweldige noot om de conferentie mee te eindigen.

Conclusies bij zonsondergang

Bij het afsluiten van deze conferentie was er een gevoel dat er belangrijk nieuw onderzoek was gepresenteerd en de sfeer was er een van ongekende openheid en samenwerking. We weten dat het voor mensen die door HD zijn getroffen, kan voelen alsof er helemaal niets wordt gedaan naarmate elk jaar voorbijgaat zonder effectieve behandelingen voor HD, maar bijeenkomsten zoals deze zijn een gelegenheid om de balans op te maken van hoeveel er is gebeurd en de echte vooruitgang die wordt geboekt. Cruciaal is dat ze wetenschappers in staat stellen om nieuwe verbindingen te leggen en elkaars onderzoek te stimuleren.

We hopen dat onze dagelijkse updates je een idee hebben gegeven van de manier waarop de wetenschap vooruitgaat in kleine maar belangrijke stappen naar ons gedeelde doel van effectieve behandelingen. Tot slot, houd onze ogen open voor ons artikel over ons interview met drie van CHDI’s topwetenschappers – binnenkort beschikbaar.

Meer informatie

• CHDI Foundation
• Gene Veritas blog
• Nature artikel over GDNF-behandeling voor de ziekte van Parkinson (open access)